O número de pessoas infectadas pelo Mycobacterium tuberculosis (bacilo da tuberculose) tem vindo a aumentar, particularmente nos países em vias de desenvolvimento, mas também em países desenvolvidos como os EUA e a Suécia. É neste contexto que um grupo de investigadores portugueses está a desenvolver um projecto que visa encontrar alternativas para tratar a tuberculose, explorando, por exemplo, o efeito de alguns lípidos sobre as capacidades bactericidas das células infectadas com o Mycobacterium tuberculosis.


A tuberculose é uma das doenças infecciosas documentadas há mais tempo e, nos dias de hoje, continua a ameaçar milhões de pessoas em todo o mundo, tendo a sua disseminação crescido com o aparecimento da SIDA, na década de 80. O agente causal da tuberculose é o Mycobacterium tuberculosis, também conhecido como bacilo de Koch, uma bactéria transmitida por via respiratória, sendo um parasita que necessita de um hospedeiro – o Homem – para se multiplicar.

Estima-se que um terço da população mundial esteja infectada pelo Mycobacterium tuberculosis, mas apenas 10% destas pessoas desenvolvem doença activa. Isto quer dizer que em 90% dos casos a tuberculose encontra-se em estado de latência, mas pode passar à sua fase activa. Mas
porquê e como?

«Quando o hospedeiro diminui as suas defesas imunitárias, porque sofre de SIDA, envelheceu ou está mal nutrido, a bactéria, que se encontra no nicho intracelular dos macrófagos (células do sistema imunitário infectadas pelo bacilo da tuberculose), começa a induzir uma forte resposta inflamatória que implica a destruição do macrófago infectado.

Ao morrer, o macrófago liberta as bactérias para o meio extracelular, indo estas infectar outras células; depois, dá-se uma resposta imune pró-inflamatória intensa e a pessoa entra numa fase de tuberculose activa», responde a Prof.ª Elsa Anes, professora auxiliar da Faculdade de Farmácia de Lisboa e investigadora principal da Unidade de Retrovírus e Infecções Associadas.

Interacção bactéria/macrófago – decifrar para tratar

As formas de combater as infecções assentam na vacinação, que actua em termos preventivos, e, quando a bactéria está instalada, na antibioterapia.

O problema é que, ao longo dos anos, as bactérias foram aprendendo a tornar-se resistentes aos antibióticos e, hoje em dia, torna-se necessário encontrar alternativas terapêuticas. Por outro lado, a vacina disponível para a tuberculose, o BCG, não previne eficazmente, permitindo apenas não desenvolver formas tão agressivas da doença.

Consciente desta necessidade, um grupo de investigadores da Unidade de Retrovírus e Infecções Associadas da Faculdade de Farmácia de Lisboa, coordenado por Elsa Anes, está a desenvolver, em colaboração com o Laboratório Europeu de Biologia Molecular, em Heidelberga (Alemanha), investigações no sentido de perceber como interagem as micobactérias com os macrófagos para conhecer as respostas celulares destes últimos à infecção por estes microrganismos.

O decifrar deste enigma passa por entender a que nível as micobactérias bloqueiam as capacidades microbicidas do macrófago infectado e de como se poderá modular esse bloqueio, de modo a restabelecer as funções normais do hospedeiro.

«É necessário perceber o que a bactéria faz ao macrófago para conseguir sobreviver intracelularmente e como é que ela bloqueia os mecanismos bactericidas da célula infectada.
Esperamos descobrir como ultrapassar esse bloqueio de modo a arranjar terapêuticas alternativas para o tratamento da tuberculose», revela Elsa Anes.

Para tal, este grupo de investigadores percebeu que era importante considerar o fagossoma – vesícula que envolve, através de uma membrana celular, o bacilo da tuberculose dentro da célula infectada –, tendo descoberto que, através do enriquecimento desta membrana com alguns lípidos, como o ómega-6 ou a ceramida, poderão ser repostas as capacidades microbicidas do macrófago e, assim, induzir a morte intracelular do Mycobacterium tuberculosis.

Lípidos: amigos ou inimigos do bacilo da tuberculose?

Um dos projectos que o grupo de investigadores da Unidade de Retrovírus e Infecções Associadas da Faculdade de Farmácia tem actualmente «em mãos» procura perceber a acção de alguns lípidos, como o ómega-3 (rico em peixes como a sardinha e o salmão), o ómega-6 (que se encontra, por exemplo, no girassol e em algumas leguminosas) ou a ceramida, na membrana que envolve a bactéria no interior da célula e que forma uma vesícula – o fagossoma.

Neste sentido, primeiro foram realizadas pesquisas in vitro, usando fagossomas isolados dos macrófagos em cultura que continham o bacilo da tuberculose, comparando-os com outros fagossomas contendo partículas inertes de látex. Os resultados deste trabalho mostraram que alguns lípidos que foram usados na sua forma pura, como o ómega-6 (ácido araquidónico), podem ajudar na destruição do bacilo da
tuberculose por induzir uma resposta pró-inflamatória.

Um outro lípido – o ómega-3 (EPA) – foi testado e percebeu se, nos trabalhos in vitro, que tem um efeito anti-inflamatório e, assim, não só não «mata» o bacilo da tuberculose como ainda pode estimular a sua multiplicação.

Depois dos estudos in vitro, os investigadores fizeram a experiência em ratos, alimentando-os não com os lípidos puros, mas com dietas ricas nesses lípidos. Em relação ao ómega-6, o grupo concluiu que este lípido «tanto pode levar a uma reacção pró-inflamatória como anti-inflamatória, ou seja, quando não se toma o lípido puro, mas uma dieta enriquecida, a resposta final não é a mesma e, assim, não se sabe se ao enriquecer a dieta em ómega-6 se se vai facilitar a morte ou a sobrevivência da bactéria», diz Elsa Anes.

Já no caso dos ómega-3, nos ratos, um sistema complexo em que interagem diversos mecanismos, foi verificada uma resposta oposta à obtida em macrófagos infectados em cultura, isto é, concluiu-se que o EPA pode «matar» a bactéria, ao contrário dos resultados in vitro, em que facilitava a sua multiplicação.

Esta é uma investigação que está em curso e os resultados não são ainda conclusivos. Para já, segundo Elsa Anes, a mensagem principal desta investigação é: «Não se deve usar de forma tão indiscriminada os suplementos de ómegas na alimentação, sem saber exactamente qual o estado do doente, pois, podemos estar a facilitar que um terço da população mundial, que está na fase latente da infecção, venha a desenvolver uma tuberculose activa.»


Workshop apresentou investigação em doenças infecciosas

«Interacção do Hospedeiro-Patogene e Sinalização Intracelular» foi o tema de um workshop, organizado pela Prof.ª Elsa Anes, pelo Prof. José Moniz-Pereira, da Unidade de Retrovírus e Infecções Associadas (URIA), Centro de Patogénese Molecular da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, e pelo Dr. Gareth Griffiths, do Laboratório Europeu de Biologia Molecular, que se realizou no passado mês de Julho, na Faculdade de Farmácia de Lisboa.

Neste workshop foram apresentadas conferências para divulgar o resultado das investigações sobre a interacção das micobactérias com macrófagos e dos estudos dedicados à interacção do HIV com as células hospedeiras.

Num contexto em que o tratamento através dos antibióticos enfrenta o problema de as bactérias adquirirem resistências, «é importante procurar novas formas de repor as defesas naturais dos macrófagos bloqueadas pelo bacilo da tuberculose», disse Gareth Griffiths, do Laboratório Europeu de Biologia Molecular.

Segundo este especialista, que se baseia nas observações in vitro, uma forma de repor estas defesas naturais poderá residir no facto de certos lípidos, tais como os ómegas 6, serem capazes de estimular os mecanismos bactericidas dos macrófagos, levando à morte intracelular do Mycobacterium tuberculosis.

No entanto, Gareth Griffiths ressalva:
«Tínhamos a esperança de que estes lípidos poderiam ser usados no tratamento da tuberculose, mas, no estudo com os ratos, tivemos o efeito contrário e, por isso, penso que o mais importante é fazer um balanço, particularmente entre ómega-3, ómega-6 e os outros lípidos.»


Madalena Barbosa