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Artigo de Mundo Farmacêutico®

Nº 16 / Maio e Junho de 2005






72 Resistência aos antibióticos – um problema em saúde pública
- Prof.ª Doutora Aida Duarte
Prof.ª Doutora Aida Duarte
Professora Auxiliar com Agregação, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa


A resistência aos antibióticos constitui um grave problema de saúde pública à escala mundial, que se traduz num inevitável aumento da morbilidade e da mortalidade das doenças infecciosas e que terá como consequência, a diminuição da qualidade de vida e o aumento dos custos com a saúde e os cuidados médicos.

Os agentes antibacterianos mais utilizados na clínica hospitalar e ambulatória são os antibióticos ß-lactâmicos, porque apresentam baixa toxicidade e são eficazes para uma grande variedade de bactérias. O uso indiscriminado destes antibióticos no tratamento das doenças infecciosas, quer na comunidade, quer no meio hospitalar, tem permitido a selecção de estirpes resistentes, o que induziu uma dinâmica e uma contínua produção e alteração das ß-lactamases, enzimas que inactivam os antibióticos ß-lactâmicos.

Tem-se verificado a emergência de novos tipos de ß-lactamases, à medida que novos antibióticos são introduzidos na terapêutica. Entre estas, encontram-se as ß-lactamases de largo espectro (ESBLs), as quais conferem resistência não só às penicilinas e às aminopenicilinas, como também aos monobactamos e principalmente às cefalosporinas de espectro alargado (2.ª, 3.ª e 4.ª gerações). As esbl, descritas pela primeira vez em 1983 e presentemente em número superior a 300 enzimas, estão largamente difundidas entre diferentes bactérias da família das Enterobacteriaceae, principalmente em Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli e em Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii.

Principais mecanismos de resistência aos antibióticos

As bactérias podem utilizar individualmente ou em associação vários mecanismos para impedir a acção do antibiótico, tais como: 1) alteração do local de acção do antibiótico; 2) diminuição da concentração intracelular do antibiótico, impedindo a sua entrada, por impermeabilização da membrana celular, ou exportando o antibiótico, através de bombas de efluxo; 3) inactivação do antibiótico, que na maior parte dos casos ocorre por acção enzimática, sendo este o principal mecanismo de resistência aos antibióticos ß-lactâmicos. As ß-lactamases ao hidrolisarem o anel ß-lactâmico, principal constituinte dos antibióticos ß-lactâmicos, modificam a sua estrutura e promovem a sua inactivação.

Vários factores têm contribuído para a selecção de bactérias resistentes aos antibióticos ß-lactâmicos: 1) a existência de bactérias produtoras de ß-lactamases cromossómicas, antes da introdução destes antibióticos; 2) a disseminação de ß-lactamases plasmídicas entre géneros e espécies diferentes; 3) alterações da enzima, devidas a mutações pontuais, que levam a uma maior expressão da enzima, e consequentemente a uma actividade alargada da ß-lactamase.

Determinantes genéticos que contribuem para a evolução das ß-lactamases

ß-lactamases do tipo TEM
A TEM-1 é a ß-lactamase mais frequente em bactérias de Gram negativo e foi a primeira enzima plasmídica, descrita em 1965, em Escherichia coli. Estas enzimas, de espectro restrito, hidrolisam as penicilinas e as cefalosporinas da 1.ª geração (cefalotina e cefaloridina). A TEM-2 deriva da TEM-1 por substituição de um aminoácido. A TEM-3, identificada em 1983, foi a primeira ESBL a ser descrita, existindo actualmente 133 enzimas, as quais derivam das parentais TEM-1 e TEM-2 por variação num número limitado de aminoácidos.

A variabilidade de enzimas do tipo TEM encontradas em K. pneumoniae, no mundo inteiro, reflecte-se também em Portugal. Num estudo realizado, em 1980, em dois hospitais centrais, identificou-se nas estirpes de K. pneumoniae, resistentes à ampicilina e à cefalotina, uma ß-lactamase plasmídica do tipo TEM-1. Com a introdução na terapêutica das cefalosporinas da 3.ª geração, no início da década de 80, seria de esperar a presença de ESBL em estirpes portuguesas. Efectivamente, em 1991, verificou-se em K. pneumoniae resistência à ceftazidima e aztreonamo e sensibilidade à cefotaxima, tendo sido identificada a TEM-10, uma ESBL plasmídica. A expressão do gene blaTEM-10 por outras estirpes como E. coli, Morganella morganii, Kluyvera spp. e Enterobacter spp deve-se essencialmente ao facto de este gene estar contido num plasmídeo conjugativo, o que permitiu a sua transmissão inter e intra-hospitalar. Associadas a TEM-10 foram identificadas outras ESBL plasmídicas, TEM-26 e TEM-52.

ß-lactamases não relacionadas com as do tipo TEM

Grupo GES
Algumas ESBL não estão relacionadas, em termos de homologia da sequência aminoacídica, com outras descritas em famílias já estabelecidas. Dentro do grupo GES, a primeira GES-1 foi identificada em K. pneumoniae e em Pseudomonas aeruginosa, enquanto a GES-2, que difere da primeira apenas num aminoácido, foi identificada numa estirpe de P. aeruginosa.

Entre 1999 e 2001, foram identificadas estirpes de K. pneumoniae, com maior resistência à cefotaxima do que ao aztreonamo, ou seja, um espectro antibiótico diferente da TEM-10. A caracterização molecular revelou a presença de um integrão de classe 3, localizado no plasmídeo de 9,4 Kb, com duas gene cassetes: uma blaGES-1, responsável pela expressão da GES-1 e a blaOXA-10-tipo/aac(6’)-Ib, que expressa o fenótipo de resistência à canamicina.

Grupo CTX-M
As ESBLs CTX-M, são enzimas que hidrolisam preferencialmente a cefotaxima e apresentam 40% de homologia com o grupo TEM. Na família da CTX-M existem 40 enzimas descritas e a CTX-M-15 inicialmente identificada na Índia, rapidamente se espalhou na Europa. Em Portugal, a disseminação inter e intra hospitalar do gene blaCTX-M-15 entre várias espécies bacterianas E. coli, K. pneumoniae e M. morganii é facilitada pela transmissão horizontal deste gene, contido num plasmídeo conjugativo e também, pelo facto de os genes blaCTX-M-15 estarem inseridos em integrões da classe 1, ladeados por sequências de inserção do tipo ISEcp e IS903B, que permitem a transferência de uma sequência de DNA por um processo de transposição.

Metalo-ß-lactamases
As metalo-ß-lactamases (MBL) hidrolisam o imipenemo e meropenemo. Estas enzimas dependentes do ião zinco são resistentes aos inibidores das ß-lactamases e são sensíveis ao EDTA. Dentro das MBL, distinguem-se dois grupos principais de enzimas, designadas por IMP e VIM. A VIM-2 tem sido encontrada predominantemente em P. aeruginosa, no Sul da Europa, incluindo Portugal. No nosso País, o gene blaVIM-2 foi também identificado numa estirpe de K. oxytoca, inserido num integrão de classe 1.

Factores que contribuem para a resistência aos antibióticos e o impacto clínico

A automedicação, que pode levar ao uso incorrecto da dose do antibiótico, pode seleccionar estirpes resistentes entre a flora comensal e originar uma infecção por uma bactéria oportunista, que eventualmente era resistente ao antibiótico.
Do mesmo modo, a prescrição, muitas vezes desnecessária ou inapropriada, para o tratamento de uma infecção das vias respiratórias, em que cerca de 80%, são de origem viral.

A utilização de antibióticos sem ser na clínica humana
Os antibióticos têm sido aplicados na alimentação animal, como profiláticos das infecções e como promotores de crescimento, nomeadamente, glicopéptidos, quinolonas, aminoglicósidos e cefalosporinas. Também nos animais pode haver selecção de estirpes resistentes e podem ser um reservatório de genes de resistência, contribuindo para a entrada de bactérias multirresistentes na cadeia alimentar e no meio ambiente.

Factores que promovem a disseminação da resistência
A disseminação de bactérias multirresistentes poderá ser facilitada, principalmente nos hospitais, a) por uma deficiente higiene das mãos; b) pela transferência de doentes entre hospitais com a importação de estirpes multirresistentes; c) repetidas transferências de doentes colonizados e/ou infectados entre o hospital e os lares de acolhimento.

Em conclusão, o facto dos genes de resistência estarem inseridos em elementos de DNA móveis, como plasmídeos, integrões e/ou transposões, facilita a sua disseminação entre espécies e géneros bacterianos e consequentemente limita o tratamento de infecções com bactérias resistentes não só aos antibióticos ß-lactâmicos, mas também a outras categorias de antibióticos, tais como aminoglicósidos e quinolonas.
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